È nato il 3 ottobre 1949 a Roma. Da giovane collabora come critico cinematografico a riviste come Ombre Rosse, Quaderni Piacentini, Cinemasessanta, Scena e pubblica una monografia dedicata a Roman Polański. Nel 1975 dirige assieme a Marco Bellocchio, Silvano Agosti e Sandro Petraglia il documentario Matti da slegare - Nessuno o tutti, dedicato alla malattia mentale; due anni più tardi, con lo stesso collettivo, gira l'inchiesta La macchina cinema, un racconto del mito del cinema e delle sue storture produttive.

Alla fine degli anni settanta inizia la sua attività di sceneggiatore, per film come Nel più alto dei cieli di Agosti e Il gabbiano di Bellocchio. Realizza anche una trilogia sulle borgate romane con Sandro Petraglia: Il pane e le mele (1980), Settecamini da Roma (1981) e Lunario d'inverno (1982).

Nella seconda metà degli anni ottanta lavora alle sceneggiature di serie televisive di successo, come La piovra (di cui realizza, sempre con Petraglia, la sceneggiatura delle stagioni 3-4-5-6-7). In seguito realizzerà la sceneggiatura di altre fiction, tra cui Uno bianca, Perlasca - Un eroe italiano, 'O professore. Per il cinema scrive la sceneggiatura di numerosi film, come Mery per sempre di Marco Risi, Il portaborse di Daniele Luchetti, Il ladro di bambini di Gianni Amelio (vincitore del Grand Prix Speciale della Giuria al festival di Cannes), Il toro di Carlo Mazzacurati (Leone d'Argento al festival di Venezia), La meglio gioventù di Marco Tullio Giordana, Romanzo criminale di Michele Placido, Mio fratello è figlio unico di Daniele Luchetti. Nel 1997 riceve il Premio Flaiano per la sceneggiatura per il lavoro svolto insieme a Sandro Petraglia.

Nel 2004 ha diretto il documentario Un silenzio particolare.

Ha vinto quattro David di Donatello per la migliore sceneggiatura: nel 1991 per Il portaborse, nel 2004 per La meglio gioventù e nel 2006 per Romanzo criminale e nel 2007 per Mio fratello è figlio unico.

Stefano Rulli è stato presidente del movimento dei Centoautori, poi divenuta associazione 100autori che rappresenta gli autori televisivi e cinematografici.

Dal novembre del 2012 al novembre 2016 è stato Presidente della Fondazione Centro Sperimentale di Cinematografia.

Dal marzo 2017 al 2024 è stato Presidente del Consiglio Superiore del Cinema e Audiovisivo del MIBACT.

Dal maggio 2025 torna a ricoprire la carica di presidente di 100autori.